Wenn bis zu sechs Spieler mit gleichen Voraussetzungen um die Vormacht kämpfen, sind eine gute Strategie und kluge Voraussicht der Schlüssel zum Erfolg. In Santo Domingo haben alle Spieler das gleiche Set aus acht Aktionskarten. Jede Runde suchen sie sich davon eine oder zwei (je nach Spieleranzahl) aus und decken sie gleichzeitig auf. Dann werden die Aktionen in einer festgelegten Reihenfolge ausgeführt. So können die Spieler Waren sammeln, sie gegen Siegpunkte eintauschen oder sogar auf direktem Weg Siegpunkte erhalten. Durch einen begrenzten Vorrat an Waren und Punkten in jeder Runde hängt die Stärke einer Karte jedoch davon ab, welche Karten die anderen gespielt haben.